天然产物是生物体在漫长进化历程中形成的功能性次级代谢产物，源于动植物、昆虫、海洋生物及微生物等生命体为适应环境、参与种间竞争、实现信息传递以及构建防御体系等生存需求所衍生的化学物质。这类化合物不仅涵盖生物体内源性成分及其代谢产物，更以其独特的化学结构特征显著区别于人工合成化合物——天然产物普遍具有复杂的多环立体骨架、丰富的取代基官能团以及高度特异的手性中心。这种独特的结构多样性赋予了天然产物与生物靶点间精准的分子识别能力，使其展现出多样的生物活性与药理作用。作为生命科学研究的核心对象，天然产物始终是创新药物研发的源泉，其新颖的化学结构和显著的生物效应为绿色农药创制提供了不可替代的分子模板与作用机制启示。
近日，350vip浦京集团本科生段淳宝以共同第一作者在农业综合国际权威期刊《Pest Management Science》在线发表了题目为“Why is it so clean under the apple trees: Discovery of novel phloretin derivatives as potential herbicidal agents”的研究论文，基于自然现象开展活性天然产物研究，使用人工智能寻找潜在作用靶标是该论文的亮点。
科学家发现一个有趣的现象：在苹果园中，相比于没有落叶的地面，有落叶覆盖的地面上杂草更少。基于这种有趣的自然现象，科学家们从苹果树落叶等组织中提取获得活性天然产物根皮素，并通过研究证实：根皮素是一种具有抑制杂草生长的活性分子。本研究以根皮素为先导分子，结合骨架迁移、活性亚结构拼接和生物电子等排原理，设计并合成了三个系列共57种衍生物分子；通过种子萌发和生长活性测试表明，在50 μg/mL浓度下，系列3中多个化合物对单子叶代表性杂草稗草和双子叶代表性杂草马齿苋表现出优秀的抑制活性，其中3f、3h、3j、3s等对马齿苋的根长和株高抑制率高达100%；同时，高活性化合物对双子叶代表性作物油菜表现出良好的安全性。值得一提的是，部分化合物对油菜还表现出一定的促进生长作用。
为了探寻其可能的作用机制，我们采用基于人工智能的虚拟筛选技术，最终得到2个潜在的作用靶点。首先，在靶标数据库中筛选出常见的除草剂靶点，得到44个PDB；然后，通过它们的相似性比对，筛除具有相似分子结构和活性空腔位点的同源蛋白，保留具有不同活性位点和空间结构的蛋白，最终得到9个PDB；最后，完成高活性分子与潜在靶标的相互作用分析，通过分子对接和打分排名，通过结合能打分判断其结合情况，筛选出原卟啉原氧化酶(PPO)和八氢番茄红素去饱和酶(PDS)可能是根皮素衍生物除草活性的潜在作用靶点。后续研究工作正在开展中。
该研究在天然产物利用、生物活性先导发现及其作用机制研究等方面具有重要意义。在提供了高活性先导化合物和潜在作用靶点的同时，为后续的研究工作奠定了基础。350vip浦京集团为该论文的第一署名单位和通讯单位，350vip浦京集团本科生段淳宝为和浙江省农业科学院的侯佳音博士为论文的共同第一作者，350vip浦京集团张明智副教授和浙江省农业科学院陈列忠研究员为该论文的通讯作者，350vip浦京集团章维华教授与贵州大学郝格非教授在先导结构优化、人工智能靶标筛选上给予了宝贵指导意见，参与该研究的还有350vip浦京集团研究生王念念、姜恩誉，本科生徐慧琳、赵昕颖等人。本研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金和350vip浦京集团本科生SRT项目的支持。
论文链接：https://scijournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ps.8745?af=R